Биология депрессии

Честная оговорка: это упрощённая картина. Точную нейробиологию депрессии наука всё ещё уточняет, и описанное ниже — рабочая модель, а не окончательная истина.

Моноаминовая гипотеза (классическая)

Самая известная и старая модель: при депрессии нарушена работа серотонина, норадреналина и дофамина — трёх ключевых нейромедиаторов, регулирующих настроение, энергию и удовольствие. На этой модели построены практически все современные антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, трициклические). И эти препараты работают, что косвенно подтверждает модель.

Современные данные показывают, что эта модель упрощена: депрессия — не просто «нехватка серотонина». Большой систематический обзор (Moncrieff и соавт., 2022; печатная версия — 2023) не нашёл устойчивых доказательств гипотезы «низкий серотонин = причина депрессии»; сегодня научный фокус смещён на нейропластичность и роль BDNF (об этом ниже). Но рассказ через «серотонин и его обратный захват» остаётся самым удобным способом объяснить, как работают самые распространённые антидепрессанты, поэтому психиатры часто рассказывают именно эту модель. Это рабочая объяснительная метафора, не окончательная истина.

Что такое «депо серотонина» и при чём тут таблетки

Дальше — как эта модель выглядит на схеме и при чём здесь таблетки.

Нервные клетки в мозге не соединены друг с другом напрямую. Между ними есть микроскопический промежуток — это место и называют синапсом. Чтобы передать сигнал, клетки общаются через этот промежуток с помощью молекул-посредников. Одна из таких молекул — серотонин.

Клетки в этом разговоре не равны. Одна — отдающая: она хранит запас серотонина в специальных пузырьках (это и есть «депо») и выбрасывает порцию в синапс, когда нужно передать сигнал. Вторая — принимающая: своего запаса у неё нет, зато на её стенке есть рецепторы — антенны, которые ловят пролетающие молекулы серотонина и понимают: «сигнал пришёл».

Почему у одной депо есть, а у другой нет — это специализация. Серотонин производят не все нейроны мозга, а только определённые (их совсем немного — небольшая группа клеток в стволе мозга). Они и заводят его в депо, чтобы выбрасывать в нужный момент. Остальные клетки в этих контактах — принимающие; у них своя работа, они производят другие нейромедиаторы для своих сигналов. Это как в городе: пекари пекут хлеб, все остальные его едят: не у каждого в доме своя пекарня.

А что вообще принимающая клетка делает с пойманным серотонином? Тут важная штука: серотонин — это не еда и не топливо, это команда. Что-то вроде нажатия на кнопку. Когда рецепторы поймали молекулу, внутри принимающей клетки запускается реакция: либо она возбуждается и передаёт сигнал дальше уже по своей цепочке (своим нейромедиатором), либо наоборот притормаживается. Какой именно эффект — зависит от типа рецептора и того, в каком участке мозга это происходит.

И вот почему серотонин такой «везде»: его принимающих клеток в мозге очень много, в самых разных местах. В одних участках через них регулируется настроение, в других — тревога, в третьих — сон, в четвёртых — аппетит, болевой порог, либидо. Поэтому когда система ломается, страдает не что-то одно, а сразу много функций. И поэтому же антидепрессанты часто заодно лечат тревогу или нормализуют сон — это всё работа одной молекулы в разных «контурах».

Пока серотонин уже выпущен отдающей клеткой, но ещё не пойман рецепторами, он плавает в синапсе. Именно эту часть называют свободным серотонином. И чем дольше он там находится, чем больше его — тем сильнее сигнал, который получает принимающая клетка.

Дальше происходит интересное. Отдающая клетка забирает свободный серотонин обратно в себя — этот процесс называют обратным захватом. Зачем? По двум причинам. Во-первых, экономия: молекулы серотонина не одноразовые, их можно использовать заново. Во-вторых, чёткость сигнала: если бы серотонин копился в синапсе бесконечно, рецепторы получали бы сплошной шум вместо отдельных «сообщений». Обратный захват — это как «отпускание» звука после слова, чтобы потом можно было сказать следующее.

А теперь — что ломается при депрессии. Обратный захват работает слишком жадно. Отдающая клетка втягивает серотонин обратно быстрее, чем нужно, настолько быстро, что принимающая клетка не успевает толком его поймать. Сигнал получается слабым, «приглушённым».

И вот тут начинается история про истощение депо — и она не такая, как может показаться. Логично было бы предположить: «ну если серотонин вернулся обратно в клетку, то что — депо же остаётся полным?» Но клетка работает не так.

Клетка не «знает» сколько у неё в депо. Она ориентируется на сигнал обратной связи. На её же стенке есть специальные рецепторы (их называют ауторецепторами) — они мониторят синапс и как бы сообщают клетке: «передача прошла нормально» или «надо ещё». По этому сигналу клетка решает, синтезировать ей новый серотонин или нет.

При здоровой работе всё стыкуется: серотонин достаточно долго был в синапсе → передача прошла → сигнал «всё ок» → клетка спокойно подсинтезирует следующую порцию. Это как термостат: температура комнаты держится потому, что датчик правильно считывает состояние.

А при депрессии происходит обман термостата. Из-за слишком быстрого обратного захвата серотонин был и сразу вернулся. Ауторецепторы считывают это как: «серотонин в системе есть, новый синтезировать не надо». Клетка притормаживает синтез. А на самом деле передача-то толком не прошла: принимающая клетка не успела поймать сигнал. Получается двойной удар: сигнал не доходит, и одновременно клетка не пополняет депо, потому что думает, что всё в порядке. Со временем депо действительно проседает.

Психиатры в разговоре с пациентами часто упаковывают всё это в одну фразу: «серотонина не хватает». Это правда, но за ней целая цепочка: быстрый возврат серотонина из синапса → искажённый сигнал обратной связи → клетка снижает синтез → депо постепенно проседает → сигнал между клетками становится ещё слабее.

Антидепрессанты группы СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) работают точечно по этому самому механизму. Они блокируют «насос» обратного захвата в отдающей клетке. Серотонин не может быстро уйти обратно: он дольше задерживается в синапсе, дольше работает на рецепторах принимающей клетки, сигнал доходит нормально. Это и значит название препаратов: «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина» — то есть «избирательно блокируют обратный захват».

А что с депо? Тут работает та же обратная связь, только в обратную сторону. Когда обратный захват заблокирован, серотонин дольше задерживается в синапсе. Сигнал между клетками доходит нормально, и одновременно ауторецепторы наконец получают правильную информацию: «передача идёт, но серотонина в системе расходуется реально много». Клетка перестаёт «обманываться» и возвращается к нормальному ритму синтеза. Постепенно депо наполняется заново. Поэтому одно из объяснений, которое часто даёт психиатр пациенту, звучит так: «таблетки нужны, чтобы депо успело восстановиться». Это та же самая модель, просто рассказанная с другой стороны.

Ещё раз: это удобная модель, чтобы понять, как работают таблетки, а не доказанная причина депрессии. Реальная картина сложнее, и современный научный фокус смещается на нейропластичность и BDNF (об этом ниже).

Почему таблетки действуют не сразу — через 4–6 недель

Это, наверное, самый частый вопрос у тех, кто начал принимать антидепрессанты. Принимаю две недели — а лучше не становится, иногда даже хуже. Это нормально и не значит «не работает».

Дело в том, что серотонин в синапсе увеличивается уже в первые часы после приёма. Но клиническое улучшение приходит не от этого — а от того, что мозг постепенно перестраивается. В первые недели на фоне выросшего серотонина начинают расти новые синапсы, формироваться новые связи между клетками, восстанавливаться повреждённые длительной депрессией зоны (особенно гиппокамп). Это и есть нейропластичность — мозг физически становится другим.

Главный «строитель» этих новых связей — белок BDNF (мозговой нейротрофический фактор). Он стимулирует рост нейронов и формирование новых синапсов. При депрессии его уровень снижен, особенно в гиппокампе, поэтому страдает память и связи перестают обновляться. Антидепрессанты постепенно повышают BDNF, но не сразу: ему нужно несколько недель, чтобы запустить рост. Именно поэтому в первые недели приёма «таблетки уже работают, а лучше не становится»: серотонин уже изменился, а BDNF ещё нет. Современные исследования всё больше указывают, что именно восстановление BDNF и нейропластичности — то, что реально вытаскивает из депрессии, а не само по себе изменение серотонина.

Эта перестройка занимает 2–3 недели на запуск и ещё несколько недель, чтобы дать заметный эффект. Поэтому ждать антидепрессант надо 4–6 недель минимум, прежде чем оценивать результат. И именно поэтому самая частая ошибка — бросать таблетки на третьей неделе со словами «не помогает». На самом деле в этот момент перестройка только начинается.

Гиперактивная амигдала и слабая префронтальная кора

В мозге за обнаружение угроз и негативных стимулов отвечает амигдала. При депрессии она гиперактивна: реагирует на нейтральные стимулы как на угрожающие, вытаскивает плохие воспоминания, генерирует тревогу. Префронтальная кора, которая должна это уравновешивать, работает слабее: её активность снижена. В результате мозг буквально фильтрует мир через тёмные очки: хорошее не замечается, плохое усиливается.

Гиппокамп и память

Гиппокамп — зона, отвечающая за память и обучение. При длительной депрессии его объём может уменьшаться: хронический кортизол тормозит образование новых нейронов и ведёт к сокращению связей в этой области. Это объясняет, почему при депрессии страдает память и концентрация. Хорошая новость: после ремиссии гиппокамп восстанавливается: нейроны вырастают заново. Это одна из причин, почему лечение работает: мозг физически меняется к лучшему. Что это значит на практике — в главе «Почему в депрессии „тупеешь"».

Нейровоспаление

Более новая гипотеза: депрессия часто сопровождается повышенным уровнем воспалительных маркеров в крови. Хроническое слабовыраженное воспаление (в том числе при ковиде, аутоиммунных заболеваниях, гипотиреозе) может запускать депрессию через влияние на мозг. Это объясняет, почему депрессия часто идёт вместе с соматическими болезнями.

Нейропластичность работает

Самое обнадёживающее: при правильном лечении мозг при депрессии восстанавливается. Нейроны вырастают, связи восстанавливаются, гиппокамп возвращается к норме. Это видно на нейровизуализации до и после лечения. Депрессия — не «навсегда сломанный мозг». Это временное состояние, из которого мозг умеет выходить.